Funktionelle Charakterisierung des Prion-Proteins: physiologische Aktivität und pathophysiologische Alteration

Prion-Erkrankungen sind tödlich verlaufende neurodegenerative Krankheiten, die in vererbbarer, übertragbarer und sporadischer Form auftreten. Für Prion-Erkrankungen ist die sequentielle Umfaltung des zellulären Prion-Proteins (PrPC) in eine abnormal gefaltete Form (PrPSc) charakteristisch. Bis heute gilt es als gesichert, dass das Konformationsisomer PrPSc die Infektiosität der Krankheit vermittelt. Welche PrP-Form die neurodegenerativen Prozesse bei Prion-Erkrankungen vermittelt, ist hingegen noch immer unbekannt. Die Untersuchung neurotoxischer PrP-Formen und die Identifikation des toxischen Mechanismus sind daher für ein tief greifendes Verständnis der pathophysiologischen Prozesse von Prion-Erkrankungen essentiell und stellen die zentrale Fragestellung dieser Arbeit dar.

Im ersten Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass pathogene PrP-Mutanten (W145Stop und Q160Stop) durch ihre partiell zytosolische Lokalisation Apoptose induzieren. Mechanistisch wird die Toxizität von zytosolischem PrP durch die Bindung and das antiapoptotische Protein Bcl-2 vermittelt. Die Sequestrierung von Bcl-2 führt zu dessen Inaktivierung und schließlich zum Zelltod. Die Bildung des PrP/Bcl-2 Komplexes macht PrP im Zytosol zu einer vergleichsweise hoch-toxischen Form - andere Zellkompartimente sind gegenüber der Akkumulation von PrP resistent.

Die nächsten zwei Teile der Arbeit beschäftigten sich mit dem toxischen Mechanismus sporadischer Prion-Erkrankungen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die PrPSc-vermittelte Toxizität von der Expression von GPI-verankertem und funktionell aktivem PrP abhängig ist. Funktionell aktives PrPC vermittelt in Abhängigkeit von der N-terminalen Domäne, der hydrophoben Domäne und dem GPI-Anker neuroprotektive Signale. Des Weiteren scheint für die physiologische Aktivität von PrPC die Bildung von PrPC-Dimeren wichtig zu sein. Nur in Anwesenheit dieser funktionell aktiven Form von PrPC ist PrPSc in der Lage Toxizität zu induzieren. Dies deutet darauf hin, dass PrPSc die zelluläre Form von PrP nutzt um toxische Signalkaskaden zu aktivieren.

Die Untersuchungen der vorliegenden Arbeit leisteten einen wichtigen Beitrag zum mechanistischen Verständnis der Neurotoxizität toxischer PrP-Formen die mit hereditären oder sporadischen Prion-Erkrankungen gekoppelt sind. Der mechanistische Einblick in die neurodegenerativen Prozesses bei Prion-Erkrankungen ist für ein umfassendes Verständnis der Krankheit und die Generierung möglicher Therapieformen essentiell.