Ludwig-Maximilians-Universität, Chair of Metabolic Biochemistry
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Substanzen des Selbstverlustes

LMU Einsichten

10.06.2011

[Article only in German]
Schon heute leiden allein in Deutschland 800.000 Menschen an Alzheimer. Der Biochemiker Christian Haass erforscht seit Jahren erfolgreich die molekularen Auslöser der Demenz. Doch bis zu einer Therapie gegen den Untergang der Hirnzellen ist es noch ein weiter Weg.

Es hat ein wenig von den Späßen, die Wissenschaftler im Labor gerne machen, von Witzen, die spiegeln, wie vertraut Forschern ihre Versuchsobjekte schon deshalb sind, weil sie Tag um Tag mit ihnen verbringen. „VIP“ steht auf gelbem Klebeband an drei der Bassins, andere tragen dieselbe Markierung auf rotem Band. Ganze Batterien kleiner Aquarien sind in den gekachelten Räumen in Regalen aufgereiht, insgesamt mehr als 1000. Doch von wichtigen Persönlichkeiten keine Spur, nur Dutzende kleiner Fische flitzen in jedem der Becken durchs Wasser. Sie messen kaum mehr als drei Zentimeter, glänzen ein wenig durchscheinend silbrig im Licht und tragen charakteristische dunkle Längsstreifen, weswegen sie Zebrafische heißen. Sie alle sehen zwar gleich aus, doch manche sind offenbar gleicher, wie es mal in George Orwells „Animal Farm“ hieß. Mehr noch, in ihrem Erbgut unterscheiden sich die Fische von Box zu Box. Tatsächlich sind die Exemplare in dem Aquarium mit dem VIP-Aufkleber so etwas wie die Stars der Fischzucht. Und es wäre falsch, eine solche Bewertung als mittelschweren Fall von Sarkasmus abzutun, wenngleich sie ein künstlich eingebautes Gen für eine schwere Krankheit tragen. Es lässt ihren Nachwuchs früh Merkmale von Alzheimer entwickeln. Wie bei der menschlichen Demenz häufen sich Eiweißklumpen in den Nervenzellen an.

Hinter diesen Experimenten steckt keine verquere Schöpferidee, sondern ein geschickter wissenschaftlicher Schachzug. Denn nun eignen sich die VIP-Zebrafische und ähnlich genetisch umprogrammierte Varianten hier im Adolf-Butenandt-Institut der LMU als ein ideales Modell, um einzelne Aspekte der Krankheit zu studieren – wie in einem Zeitraffer. Die Larven von Danio rerio, wie der lateinische Artname lautet, sind zudem durchsichtig, die Forscher können also regelrecht in den Fisch hineinschauen. Und so ist es ihnen schon gelungen, eben jenen geheimnisvollen Untergang der Nervenzellen, der das Wesen der Krankheit ausmacht, am lebenden Tier zu beobachten. Rot erscheinen die Nerven unter dem Mikroskop, in einigen zeigen sich Flecken eines Farbstoffs, der sich gezielt nur in lädierte Zellen einlagert. Zunächst sind es nur kleine grelle Punkte, bis sich das Gelb sammelt und gleichsam explodiert. Auch mithilfe des Fischmodells können die Münchner Wissenschaftler nun nach Mitteln suchen, die den Zelltod aufhalten.

Wo und wann das Sterben der Nervenzellen seinen Ausgang nimmt, warum so viele Menschen im Alter eine Demenz entwickeln und was sich gegen den fortschreitenden Verlust des Gedächtnisses tun lässt: Alzheimer hat sich – molekularbiologisch gesehen – längst zu einem extrem komplizierten Puzzle entwickelt. Der Biochemiker Christian Haass arbeitet bereits seit rund 20 Jahren daran, die Teile zu einem Bild der Krankheit zusammenzusetzen, doch immer wieder kommen neue hinzu. Der 50-jährige Wissenschaftler hat an der LMU den Lehrstuhl für Stoffwechselbiochemie und gilt als hoch angesehener Demenzforscher. Seit 2009 leitet er außerdem den Münchner Ableger des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE), einer Großeinrichtung des Bundes. „Wir verstehen den Mechanismus der Krankheit eigentlich schon ganz gut“, sagt er. „Unser Bild wird immer detaillierter.“

Trotzdem wächst mit jeder Tagung, auf der Haass den Stand der internationalen Forschung diskutiert, auch seine Ernüchterung – nicht nur weil die Jahre ins Land gehen und bislang nur Mittel auf dem Markt sind, die allenfalls die Symptome lindern. Und nicht nur, weil fast mit jeder Prognose die zu erwartende Zahl von Alzheimerfällen nach oben korrigiert werden muss. Heute leiden allein in Deutschland rund 800.000 Menschen an dieser häufigsten Form der Demenz, bis zum Jahr 2030 könnten es bereits doppelt so viele sein, rechnen Gesundheitsexperten – eine demografische Zeitbombe. „Keine Gesellschaft kann sich solche Patientenzahlen leisten“, sagt Haass.

Immer klarer nämlich wird darüber hinaus die Erkenntnis, dass jede mögliche Therapie mit prinzipiellen Problemen zu kämpfen hat: Die Krankheit beginnt sehr früh, weit früher, als sich erste Symptome zeigen – womöglich 20 Jahre. Das jedenfalls ist die brisante Botschaft aktueller Fachveröffentlichungen. Wer gefährdet ist, lässt sich obendrein nur sehr selten bestimmen. Damit ist das Rennen der Alzheimer-Forschung, das längst auch ein Wettlauf gegen die demografische Entwicklung geworden ist, wieder noch ein wenig offener. Die Erkenntnisse aus der Wissenschaft in eine Patientenbehandlung umzumünzen, hält Haass für äußerst schwierig. „Am Anfang habe ich auch gedacht, in zehn Jahren ist die Sache erledigt. Heute“, sagt der renommierte Forscher, „lasse ich mich zu keiner Prognose mehr hinreißen.“

Am Anfang der Karriere

Doch wo stehen die Wissenschaftler heute? Wie sieht das Bild der Krankheit mittlerweile aus? Auffällig sind zwei Arten von Ablagerungen, die Neuropathologen bei der Obduktion in den Gehirnen von Alzheimer-Patienten finden können – und die auch Alois Alzheimer schon entdeckte, als er vor mehr als 100 Jahren die Krankheit erstmals beschrieb. Biochemiker Haass hat von seinem Büro im obersten Stockwerk des Laborturmes einen guten Blick über das alte Klinikviertel – und auch auf den Altbaugiebel, unter dem der berühmte Psychiater einst seine Hirnpräparate sichtete.

Da sind zunächst die Tangles, Eiweißbündel, die sich in den Nervenzellen anhäufen und später, nach deren Untergang „wie Grabsteine liegen bleiben“, so nennt es Haass. Sie bestehen aus sogenannten Tau-Proteinen, die in gesunden Zellen für die Stabilität der Transportbahnen sorgen und so die Versorgung sicherzustellen helfen. Nervenzellen mit ihren langen Fortsätzen sind naturgemäß besonders anfällig dafür, dass der Nachschub ins Stocken gerät. Bei Alzheimer-Patienten können die Tau-Proteine die Bahnen, die aus Einzelbausteinen regelrecht aneinandergeklickt sind, nicht mehr zusammenhalten und fallen ab: Die Pisten für den Stofftransport zerbrechen. Die Fortsätze, die Axone, sterben ab, schließlich geht die ganze Zelle an einem Versorgungsmangel zugrunde. Unklar ist, ob die Tangels die Zellen vergiften. In Experimenten an Zebrafischen konnten Haass‘ Mitarbeiter beobachten, dass das Zellsterben schon beginnt, lange bevor sich große Bündel gebildet haben.

Doch was löst den Funktionsverlust der Tau-Eiweiße aus? Sicher ist, dass dabei die sogenannten Amyloide eine Rolle spielen, die die Nervenzellen selbst produzieren und ausscheiden. Diese Eiweiß-Bruchstücke, Peptide, sind die Vorstufen für die zweite Form der charakteristischen pathologischen Ablagerungen: die Plaques, die sich außerhalb der Zellen zusammenklumpen. Nicht nur Nervenzellen produzieren Amyloid, wie Haass an Kulturen von Nierenzellen herausfand. Es lässt sich sogar im Blut nachweisen. Und was Haass einigermaßen beunruhigend fand, als er es entdeckte: bei Gesunden genauso viel wie bei Kranken. Das war ganz am Anfang seiner Karriere, erzählt er. Und letztlich war es dieser zunächst merkwürdige Befund, der ihn auf die richtige Spur setzte. „In einem Jahr habe ich drei Nature-Paper herausgeholt“, erinnert sich Haass. In so kurzer Folge in dem renommierten Fachblatt zu veröffentlichen, ist nicht gerade alltäglich für einen Nachwuchsforscher. Wir alle tragen, so folgerte Haass, den grundlegenden Mechanismus, wie die Krankheit entstehen kann, in uns, und es braucht nur marginale Änderungen im Stoffwechsel, damit das Verhängnis seinen Lauf nimmt. Damit erklärt sich für den Biochemiker auch, warum wir alle ein so hohes Risiko haben, im Alter an Alzheimer zu erkranken. Rund ein Drittel der Menschen über 80, so schätzen Experten, bekommen die Demenz. „Alzheimer ist ein Teil des normalen Alterungsprozesses“, sagt Haass.

Noch vor wenigen Jahren haben sich zwei Lager von Alzheimer-Spezialisten akademische Fehden geliefert. Das eine hielt die Tau-Proteine, das andere die Amyloide für den Schlüssel zum Zelltod. „Längst ausgestanden“, sagt Haass heute. Beide Stoffe bilden eine Kaskade, die das Unheil in Gang setzt: Das Amyloid bildet kleine Zweier- oder Dreiereinheiten, sogenannte Oligomere. Sie sind noch löslich, können im flüssigkeitsgefüllten Raum zwischen den Nervenzellen diffundieren und selbst weit vom Entstehungsort mit anderen Hirnzellen in Berührung kommen. Sie beeinträchtigen die Funktion der Synapsen, der Signal-Verbindungen zwischen den Nervenzellen. Die Zellen bekommen einen falschen Reiz, in einer Stressreaktion überladen sie die Tau-Eiweiße mit Phosphat, sodass sie ihre herkömmliche Funktion verlieren. Das eigentliche Zellgift also, betont Haass, sind die Oligomere. Die Plaques dagegen sind nicht unbedingt toxisch, wie man ursprünglich dachte.

Was aber macht aus einem Amyloid ein Gift? Das Peptid, im Laborjargon Beta-Amyloid entsteht aus einem weit größeren Eiweiß namens APP (Amyloid-Vorläufer-Protein), das in der Wand der Nervenzellen steckt. Enzyme, die wie molekulare Scheren arbeiten, schneiden es daraus aus. Doch diese Sekretasen können Fehler machen, sie zwacken Amyloid- Varianten ab, die geringfügig von der Normlänge abweichen und deswegen besonders zum Verklumpen neigen. Sie setzen die falschen Schnitte, sei es, weil die Scheren wie bei der erblichen Form der Demenz aufgrund eines Gendefektes leicht verbogen sind oder die Schnittstelle verformt ist. Sei es, weil die komplizierten molekularen Maschinen einfach deswegen nicht mehr einwandfrei funktionieren, da sie selbst unpräzise gefertigt sind. Eine der Scheren beispielsweise, die Gamma-Sekretase, ist äußerst kompliziert gebaut, haben Haass und sein Team in jahrelanger Kleinarbeit rekonstruiert. Schon der junge Organismus hat Schwierigkeiten, sie exakt zusammenzusetzen, ein Gutteil ist Ausschuss. Die Schere, die in der Zellwand sitzt, besteht aus vier Untereinheiten. Jede von ihnen ist mehrfach in die Membran eingewoben und mit den anderen hernach verknüpft. „Da läuft im Alter biochemisch leicht etwas schief.“

Ein Drittel Ausschuss

Die molekularen Scheren jedenfalls untersucht Haass‘ Team seit langen Jahren – und die Frage, ob sie als Ansatzpunkt für eine Therapie taugen. Weltweit sind Dutzende von Wirkstoffen in Tests, viele in medizinischen Studien. Die Substanzen blockieren das aktive Zentrum des Enzyms, bildlich gesprochen klemmen sie sich zwischen die Blätter der Schere.

Es gibt vielversprechende Kandidaten, doch fast immer auch Probleme mit Nebenwirkungen. Schließlich haben die Sekretasen auch wichtige Funktionen im gesunden Organismus, ein potenzielles Medikament droht sie lahmzulegen. Die Gamma-Sekretase etwa ist maßgeblich an Vorgängen der Zelldifferenzierung beteiligt. Mitte vergangenen Jahres musste beispielsweise der US-Konzern Eli Lilly eine Studie mit mehr als 2000 Alzheimer- Patienten abbrechen. „Zig Millionen sind da in den Teich gesetzt worden“, sagt Haass. Der Scherenblocker mit dem eingängigen Namen LY450139 verschlimmerte sogar den Gedächtnisverlust und steigerte das Hautkrebsrisiko. Bei jedem Rückschlag kommen natürlich schnell wieder Zweifel daran auf, dass es giftige Amyloid-Varianten sind, die die Krankheit auslösen und vorantreiben. „Aber die Hypothese stimmt 100-pro“, sagt Haass.

Die Beta-Sekretase, die andere der beteiligten Scheren, spielt indes eine entscheidende Rolle dabei, die Fortsätze der Nervenzellen mit Myelin zu ummanteln und so elektrisch zu isolieren, was unerlässlich für die Reizleitung ist, fanden die LMU-Wissenschaftler nach vielen Experimenten heraus. An Mäusen, die durch Genmanipulation einen Defekt in der Beta-Sekretase mitbrachten, konnten sie den dramatischen Unterschied unter dem Mikroskop sehen. Querschnitte des Ischias-Nervs von gesunden Versuchstieren zeigten eine ausgeprägte Isolierschicht aus Myelin, bei Mäusen mit dem Gendefekt war sie dagegen hauchdünn. Im ausgewachsenen Organismus ist die Ummantelung der Nerven allerdings längst abgeschlossen. Setzte man Blocker der Beta-Schere im Alter gegen Alzheimer ein, dürfte zumindest diese Nebenwirkung nicht ins Gewicht fallen, mutmaßt Haass.

Gegen eine andere neurodegenerative Erkrankung, die Frontotemporale Demenz (FTD) gelang es den LMU-Forschern, einen Therapieansatz zu entwickeln, bei dem zumindest Haass das Risiko der Nebenwirkungen als nicht so gravierend einschätzt. Bei dieser Form der Demenz sterben Nervenzellen im Stirn- und Schläfenbereich ab, die Patienten leiden zunehmend unter Sprach- und Persönlichkeitsstörungen; bestimmte Formen von FTD sind erblich. Ursache ist die Unterversorgung mit einem hormonartigen Wachstumsfaktor, dem Progranulin. Den Kranken fehlt eine der beiden Genkopien, die zelluläre Produktion ist halbiert. Dabei brauchen Nervenzellen die Substanz als eine Art Schutzfaktor. Das Team um Haass fand nun heraus, dass sich die Produktion von Progranulin steigern lässt, wenn die Flüssigkeit in den kleinen zellulären Transportvesikeln, in denen es gebildet wird, weniger säurehaltig ist. Die Biochemiker testeten eine Reihe gängiger Arzneimittel, deren Wirkung gegen andere Krankheiten auf einem ähnlichen Effekt beruht. Mit Erfolg: In Maus- und Zellkulturexperimenten konnte vor allem das Malariamedikament Chloroquin die Progranulin-Produktion deutlich ankurbeln. „Das ist ein gängiges Arzneimittel und bereits millionenfach verschrieben worden. Ich habe es selbst schon über längere Zeit genommen.“ Ob es tatsächlich auch beim Menschen gegen FTD helfen kann, testen jetzt Ärzte einer Spezialklinik der Universität London.

Ein verlässlicher Test fehlt

Die Frage der Nebenwirkungen – bei Alzheimer bleibt sie schon deswegen entscheidend, weil jede Therapie einsetzen müsste, lange bevor sich erste Symptome zeigen. Ein Medikament, das womöglich über Jahrzehnte einigermaßen verträglich ist, dürfte nicht ganz leicht zu finden sein. Daran schließt sich die andere prinzipielle Frage an, die noch niemand beantworten kann: Wer sollte das Mittel überhaupt bekommen? Bisher gibt es keinen Test, der den Beginn der Krankheit frühzeitig und verlässlich anzeigen kann, früh genug, um sie zu stoppen. Einen solchen Test, bei dem ein Biomarker auf das Demenzrisiko hinweist, „brauchen wir unbedingt“, sagt Haass. „Sonst werden wir mit einer Therapie immer zu spät kommen.“ So lassen sich beispielsweise mit der viel beschworenen Impfung – mit hoch gereinigten Amyloid-Antikörpern – gegen Alzheimer zwar „die Plaques abräumen“, wie Haass berichtet, doch der Gedächtnisverlust schreite dramatisch fort.

Mit einem Gentest definitiv feststellen lässt sich das Risiko dagegen bei den vergleichsweise seltenen Fällen von familiärem Alzheimer. Bei den Trägern des Gendefektes verläuft die Krankheit besonders aggressiv, der massive Gedächtnisverlust beginnt schon im Alter zwischen 30 und 40 Jahren. Ein internationales Netzwerk registriert mittlerweile weltweit die Fälle und versucht, die Patienten in Studien einzubinden. Neurologen des Klinikums der Universität München sind daran beteiligt. Der Münchner Biochemiker befürwortet eine solche Strategie schon seit Jahren. Es gab aber zunächst ethische Bedenken dagegen, die Risiko-Klientel mit Gentests herauszusuchen und noch Gesunde zu behandeln, berichtet er. Haass argumentiert, Medikamenten-Studien seien für die tatsächlich Gefährdeten „die einzige Chance“. Dementsprechend sei unter ihnen die Bereitschaft teilzunehmen, extrem hoch. Bei der Frontotemporalen Demenz hat Haass ähnliche Erfahrungen gemacht. „Als wir Anfang des Jahres unsere Arbeit publizierten und die Medien darüber berichteten“, erzählt er, „standen hier die Telefone nicht mehr still.“

Doch wie schafft die Medizin den Sprung aus der Grundlagenforschung in die Patientenversorgung? Wie lassen sich aus den Erkenntnissen im Labor tatsächlich Ansätze für neue Therapien und daraus schließlich Behandlungsregime entwickeln? Diese Fragen der „Translation“ beschäftigen Haass zunehmend. Seit 2009 ist er Münchner Sprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE). Das Großinstitut mit Hauptsitz in Bonn und Einrichtungen an sieben weiteren Orten ist eines der nationalen Gesundheitsforschungszentren, die die Bundesregierung in den vergangenen Jahren eingerichtet hat, um mit viel Geld die klinische Forschung gegen die großen Volkskrankheiten voranzubringen – und so eben die Translation zu verbessern. In München sind neben LMU und Klinikum auch die TU und das Helmholtz-Zentrum beteiligt. Ein Teil der Forschergruppen hat die Arbeit bereits aufgenommen, weitere Berufungen laufen. Auf dem Campus in Großhadern entsteht derzeit ein neues Gebäude, das 2014 bezugsfertig sein soll, für die Zwischenzeit sind Labortrakte ebenfalls in Großhadern angemietet. In dem Neubau sollen nicht nur alle Münchner DZNE-Gruppen untergebracht sein, sondern auch Haass‘ Lehrstuhl wird dorthin umziehen. „Die Arbeit umfasst alle Aspekte der Krankheit – von der molekularen Analyse bis zur Patientenversorgung“, sagt Haass. Geplant ist unter anderem eine Ambulanz und eine Tagesklinik.

Schließlich wird der moderne Laborriegel aber auch das neugegründete Institut für Schlaganfall- und Demenzforschung des Klinikums beherbergen, das in diesem Jahr in Betrieb gegangen ist. Dies ermöglicht einen neuen Blick auf neurologische Erkrankungen. Haass setzt auf einen integrierten Forschungsansatz, den er Systemneurologie nennt. Er richtet sich auf das Zusammenspiel ganz unterschiedlicher pathologischer Entstehungsmechanismen. So ist bekannt, dass bei der Alzheimer-Demenz auch Probleme mit der Durchblutung der Mikrogefäße und entzündliche Prozesse im Gehirn eine wichtige Rolle spielen. Ebenso sterben bei Hirnschlägen und anderen neurovaskulären Erkrankungen auch Nervenzellen ab. Und schließlich, berichtet Haass, lassen auch neurodegenerative Mechanismen die Multiple Sklerose fortschreiten, die die Medizin gemeinhin als neuroentzündliche Krankheit behandelt. Seit Jahren schon praktiziert Haass in einem von ihm geleiteten Sonderforschungsbereich erfolgreich die konzertierte Analyse einer ganzen Reihe neurodegenerativer Erkrankungen und stößt bei den molekularen Mechanismen immer wieder auf auffällige Parallelen. Von der neuen Zusammenschau in der Systemneurologie verspricht sich Haass ein ähnliches Erkenntnis-Surplus.

Responsible for content: LMU Einsichten, Martin Thurau