Ludwig-Maximilians-Universität, Chair of Metabolic Biochemistry
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Von Zebrafischen lernen

Pharmazeutische Zeitung online

07.10.2010

[Article only in German]

Mehr als 100 Jahre nach den Entdeckungen von Alois Alzheimer gibt es keine Medikamente, die kausal in die Demenz­entstehung eingreifen. Was Zebrafische mit Demenz zu tun haben und warum die Arzneistoffentwicklung viel schwieriger ist als gedacht, erklärt Professor Dr. Christian Haass, Standortsprecher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen in München.

PZ: Die Prognose ist düster: Künftig sollen immer mehr Menschen an Alzheimer-Demenz erkranken. Ist die Entwicklung aufzuhalten?

Haass: Wir haben im Augenblick nichts, was die Welle stoppt. Aber wir sind auf dem richtigen Weg. Ich gehe fest davon aus, dass die Verbindung von Amyloid und tau-Protein die Krankheit verursacht. Die Mechanismen sind gut erforscht, doch es ist sehr schwierig, sie medikamentös zu unterbrechen. Zum Verständnis: Es gibt zwei pathologische Merkmale der Alzheimer-Demenz. Außerhalb der Nervenzellen sind es die Amyloid-Plaques, innen die Bündel aus tau-Protein, die Tangles. Beides hängt eng zusammen.

PZ: Schauen wir erst in die Zelle. Was hat tau mit Toxizität zu tun?

Haass: Tau ist ein intrazelluläres Protein. Normalerweise ermöglicht und stabilisiert es den Transport von Stoffen in den langen Fortsätzen der Nervenzellen. In den Axonen kann man sich eine Art Transportautobahn vorstellen. Das tau-Protein sorgt quasi dafür, dass die Autobahnen zusammengehalten werden und keine Straßen­schäden entstehen. Bei der Alzheimer-Demenz wird es leicht verändert und löst sich von der Straße. Anschließend zerfällt die Straße. Das hat dramatische Folgen. Letztendlich wird der Zelltod durch den Versorgungsmangel, der am Ende der Autobahn entsteht, ausgelöst. Aus meiner Sicht ist dies der eigentliche Grund für den Zelltod. Das extrazelluläre Amyloid initiiert diesen Prozess.

PZ: Also sind die Neurofibrillenbündel, die Alois Alzheimer beschrieben hat, gar nicht das toxische Agens?

Haass: Meine Arbeitsgruppe hat in gentechnisch veränderten Zebrafischen und Mäusen beobachten können, dass Nervenzellen absterben, lange bevor makroskopisch sichtbare Bündel auftauchen. Das hat uns sehr überrascht. Ob die Bündel zusätzlich toxisch sind, kann man nicht klar sagen. Wir wissen nur, dass tau auch ohne Bildung von Bündeln toxisch sein kann.

PZ: Könnte man die tau-Proteine so stabilisieren, dass die Versorgungsleitung in den Axonen intakt bleibt?

Haass: Das wird intensiv untersucht. Tau-Protein wird phosphoryliert durch Enzyme, die wir Kinasen nennen. Bei der Alzheimer-Demenz wird tau zu stark phosphoryliert; dies bewirkt, dass es von den Transportstraßen herunterfällt. Wir haben selbst Kinase-Hemmer bei sehr jungen Fischen getestet. Im Prinzip unterdrücken sie im Zebrafisch die Phosphorylierung. Aber sie stoppen auch einen wichtigen Prozess in der Entwicklung der Fische. Diese starben, bevor wir einen Effekt auf tau sehen konnten.

PZ: Forscher der Universität Sydney haben kürzlich publiziert, wie die tau-Proteine mit dem Beta-Amyloid auf molekularer Ebene zusammenwirken. Wie korrespondieren die intra- und die extrazellulären Proteine?

Haass: Eine Nervenzelle hat zwei Arten von Fortsätzen: das Axon und die Dendriten. Im erwachsenen gesunden Organismus sitzt das tau-Protein immer im Axon, niemals im Dendriten. Die Forscher fanden jetzt bei Alzheimer-Patienten geringe Mengen an tau im Dendriten, und zwar direkt an der Synapse. Diese Proteine können über eine bestimmte Kinase die Toxizität quasi von außen nach innen transferieren.

PZ: Und warum verlagert tau seinen Ort?

Haass: Das wüsste ich auch gerne. Die Untersuchung von Gehirnen Verstorbener zeigt, dass die Umverteilung von tau-Protein das initiale Zeichen für eine pathologische Entwicklung im Gehirn ist.

PZ: Kann man denn die Giftigkeit von tau beeinflussen?

Haass: Wenn man die Expression des Proteins reduziert, könnte man die toxischen Prozesse erheblich vermindern.

PZ: Zurück zu den Plaques, die die Nervenzelle umlagern. Ist Beta-Amyloid selbst toxisch?

Haass: Ja. Fragt sich nur, in welcher Form: ob als großer Klumpen, sprich Plaque, als lösliches Monomer oder als Di- und Trimer. Ob die Plaques selbst für den massiven Zellverlust im Gehirn von Alzheimer-Patienten sorgen, ist nicht sicher; ich setze eher auf die Oligomere.

PZ: Aber das Oligomer soll doch antimikrobiell wirken. Könnte die Plaquebildung eine Reaktion auf eine Infektion im Gehirn sein?

Haass: Das wird viel diskutiert, aber ich kann es mir nicht vorstellen. Die Gehirne von Alzheimer-Patienten sind massiv entzündet, obwohl sie voller Plaques sind. Wir wissen aber, dass das Amyloidmolekül Löcher in Membranen bohrt, natürlich auch in Bakterienmembranen. Das heißt: Die »antimikrobielle Funktion« von Amyloid könnte ein völlig irrelevantes Phänomen sein, das im lebenden Gehirn keinerlei Rolle spielt.

PZ: Das Beta-Amyloid, das zum Verklumpen neigt, entsteht, wenn das Vorläuferprotein APP durch Enzyme wie die β- und γ-Sekretase falsch zerschnitten wird. Warum geraten diese Enzyme außer Kon­trolle?

Haass: Das tun sie gar nicht: Sie schneiden APP immer. Amyloid entsteht auch beim Gesunden. Wir bilden den Grundstein der Alzheimer-Demenz ständig selbst! Normalerweise wird Amyloid aber abgebaut, bevor es aggregieren kann. Im Alter häuft es sich vermutlich in großen Mengen an, und irgendwann übertrifft die Akkumulation den Abbau. Dies wirkt dann wie ein Kristallisationskeim.

PZ: Konkurrieren im gesunden Menschen die α-, β- und γ-Sekretasen um ein und dasselbe Substrat, und die α-Sekretase behält die Oberhand?

Haass: Im Prinzip ja. Vielleicht wird im Alter die Aktivität der α-Sekretase auch herunterreguliert. In Nervenzellen ist die β-Sekretase aber immer deutlich aktiver. Leider findet man hier mit weitem Abstand vor allen anderen Zelltypen die größten Mengen des Vorläuferproteins für das Amyloid. Wir haben also viel Substrat für die quasi falsche Sekretase.

PZ: An Inhibitoren der β- oder γ-Sekretase wird schon lange geforscht. Warum gibt es noch keine Arzneistoffe in der Klinik?

Haass: Die zunächst gefundenen Inhibitoren hatten den großen Nachteil, dass sie in vivo entweder abgebaut oder aus den Nervenzellen herausgepumpt wurden. Erst kürzlich wurden neue Klassen von β-Sekretase-Inhibitoren vorgestellt, die stabil sind und nicht herausgepumpt werden. Das weckt Hoffnungen. Wenn diese Stoffe nicht funktionieren, dann haben wir ein echtes Problem.

PZ: Warum zielen alle Ansätze auf die β-Sekretase?

Haass: Das Target ist so interessant, weil man damit den kompletten Mechanismus blockieren kann. Wenn die β-Sekretase das APP nicht schneidet, kann die γ-Sekretase auch nicht angreifen.

PZ: Stichwort γ-Sekretase – gibt es Hemmstoffe in der Pipeline?

Haass: Die bisherigen γ-Sekretase-Inhibitoren haben leider starke Nebenwirkungen, denn dieses Enzym schneidet auch ein Membranprotein, das einen Transkriptionsfaktor gebunden hat. Wenn die Sekretase nicht aktiv ist, kann der Faktor nicht in den Zellkern gelangen. Dies ist aber essenziell für die Zelldifferenzierung. Als Nebenwirkungen können Hauttumoren sowie Probleme im Darmepithel und beim Blutbild entstehen.

PZ: Sehen Sie denn noch Chancen für Sekretase-Hemmer?

Haass: Es ist sehr viel schwieriger, als wir alle gedacht haben. Inzwischen wurden Sekretase-Modulatoren entwickelt, die die Qualität des Amyloids verändern, sodass es nicht mehr gut aggregieren kann. Der Schnitt ist quasi etwas verschoben, aber das stört den Transkriptionsfaktor nicht. Es gibt auch spektakuläre Ansätze; beispielsweise soll das Krebsmittel Imatinib einen γ-Sekretase-Aktivator blockieren. Wir prüfen das zurzeit in unserem Labor.

PZ: Angesichts der geschilderten Pathogenese: Wann sollte eine antidementielle Therapie beginnen?

Haass: Alle bisherigen Ansätze kommen zu spät. Wenn wir Patienten mit Gedächtnisverlust behandeln, ist der Prozess bereits voll im Gang. Dann ist es vielleicht schon zu spät. Wir müssten präsymptomatisch mit der Therapie beginnen.

PZ: Ist es ethisch vertretbar, gesunde Personen zu behandeln?

Haass: Ich denke zunächst an Menschen mit genetisch bedingtem Alzheimer. Es gibt Mutationen, zum Beispiel im Präsenilin-Gen, die eine familiäre Alzheimer-Demenz auslösen. Teilweise beginnt die Erkrankung schon mit 20 oder 30 Jahren. Diese Menschen kann man genetisch exakt identifizieren und könnte sie behandeln, solange sie noch keine Anzeichen zeigen. Ich halte das für ethisch vertretbar.

PZ: Wer trägt das Präsenilin-Gen?

Haass: Jeder. Das entsprechende Protein ist nämlich die Hauptkomponente der γ-Sekretase. Die Genmutationen bewirken, dass die Sekretase ein bisschen verbogen wird und falsch schneidet. So entsteht ein längeres Amyloid, das schneller aggregiert. Wenn man das Präsenilin-Gen ausschaltet, gibt es keine γ-Sekretase-Aktivität und kein Amyloid mehr. Und in der Folge theoretisch keine Demenz.

PZ: Welcher therapeutische Ansatz verspricht aus Ihrer Sicht am meisten Erfolg?

Haass: Um die Krankheit wirklich zu stoppen, muss man aus meiner Sicht in den Amyloid- und den tau-Metabolismus zugleich inhibierend eingreifen. Aber zunächst brauchen wir den endgültigen Beweis, dass Amyloid und tau die Krankheit verursachen. Diesen Beweis können wir nur in Interventionsstudien mit geeigneten Hemmstoffen an Menschen führen, zum Beispiel an den Trägern der Präsenilin-Mutation.

PZ: Haben wir in zehn Jahren ein Medikament, das ursächlich gegen die Alzheimer-Demenz wirkt?

Haass: Dazu wage ich keine Prognose. Viele meiner Kollegen haben schon vor zehn Jahren propagiert, dass wir solche Medikamente bekommen. Das hat sich leider nicht bewahrheitet.

Responsible for content: Pharmazeutische Zeitung, Brigitte M. Gensthaler