Ludwig-Maximilians-Universität, Chair of Metabolic Biochemistry
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"Zebrafische in der Alzheimer-Forschung - Ein Tiermodell zur raschen Evaluation von neuen Wirkstoffen"

NZZ online

29.04.2009

Die kleinen blau-gelben Zebrafische sind bei Biologen als Modell-Organismen für die Forschung äusserst beliebt. Deutsche Wissenschafter haben den Fischen nun ein Gen eingeschleust, welches bei der Entstehung neurodegenerativer Krankheiten beim Menschen eine wichtige Rolle spielt. So kann der Fisch nun auch als Modell für Demenzerkrankungen untersucht werden.
 

NZZ onlineZebrabärblinge gehören zur Familie der Karpfenfische und erfreuen wegen ihres Musters und ihrer Schwimmfreudigkeit so manchen Aquarienfreund. Klein, billig und robust sind sie auch; ausserdem haben sie eine kurze Generationszeit und sind in ihren Lebensvorgängen den Säugern sehr ähnlich. Diese Eigenschaften liessen den Fisch schon in den neunziger Jahren in die Forschungslabors einziehen, etwa als Tiermodell für HerzKreislauf- und Tumorerkrankungen. Deutschen Forschern um Christian Haass von der Ludwig-Maximilians-Universität in München ist es nun gelungen, den Zebrafisch auch als Modell für Demenzerkrankungen wie Alzheimer einzusetzen.¹ Dazu schleusten sie ein Gen in befruchtete Eizellen ein. Dieses führt dazu, dass während der Embryonalentwicklung der Fische ein Protein (Tau) hergestellt wird, das bei der Entstehung neurodegenerativer Krankheiten beim Menschen eine wichtige Rolle spielt.

Während einer frühen Phase der Krankheitsentstehung wird Tau in den Hirnzellen nämlich biochemisch so verändert, dass es sich zu Fasern verklumpen kann. Diese sammeln sich mit der Zeit an und treiben die Nervenzellen langsam in den Tod. Wie die Forscher zeigen, entwickeln sich diese typischen Alzheimer-Merkmale auch in ihrem Tiermodell. Mit Antikörpern, die bestimmte Stellen des Tau-Proteins erkennen, hat Haass' Arbeitsgruppe in den transgenen Fischen die gleichen biochemischen Veränderungen wie beim Menschen nachweisen können. Ebenso beobachtete sie ein verstärktes Absterben von Nervenzellen, das mit einem veränderten Verhalten der Tiere einherging.

Neben den Tau-Fasern kommen im Gehirn von Alzheimer-Patienten auch Klumpen des Eiweisses Beta-Amyloid vor. Aus Versuchen mit transgenen Mäusen ist bekannt, dass die Anhäufung dieses Proteins nicht zu kognitiven Defiziten führt, wenn den Tieren das Tau-Eiweiss fehlt. Dies deutet darauf hin, dass die Entstehung der Demenzsymptome durch das modifizierte Tau vermittelt wird. Die ersten Schritte, die zu den Veränderungen von Tau und dessen Ablagerungen in Nervenzellen führen, sind im Tiermodell jedoch noch nicht genau erforscht worden. In Mäusen sind die frühen Krankheitsstadien auch nur schwer zu erfassen, da die Zellen nicht kontinuierlich untersucht werden können. Anders verhält es sich im Zebrafisch, dessen Embryonen und Larven durchsichtig sind und somit eine Analyse des Krankheitsverlaufs im lebenden Tier erlauben. So gelang es den Wissenschaftern, den gesamten Ablauf einer absterbenden Nervenzelle in einer ihrer Fischlarven live mitzuverfolgen.

Die Fische bieten noch einen weiteren Vorteil. Da ihre Embryonen mit einem Durchmesser von etwa einem Millimeter sehr klein sind, eignen sie sich für sogenannte Hochdurchsatz-Untersuchungen. Das heisst, dass viele Fischlarven gleichzeitig untersucht werden können. Im Labor ist es so in relativ kurzer Zeit möglich, eine grosse Zahl von potenziellen Alzheimer-Wirkstoffen zu testen. Auf diesem Weg identifizierte die Gruppe von Haass bereits eine Substanz, welche die biochemischen Modifikationen von Tau besonders effektiv zu verhindern scheint. Die Forscher schätzen, dass die Kombination von computergestütztem Wirkstoff-Design und schnellem Screening mit dem Zebrafisch-Modell zu einem erfolgversprechenden Werkzeug für die Alzheimer-Forschung werden könnte. Damit liessen sich Substanzen rasch aussortieren, die nur in isolierten Zellen, nicht aber in einem lebenden Organismus wirksam sind. Das ist etwa dann der Fall, wenn ein Wirkstoff die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden und deshalb sein Einsatzgebiet, das zentrale Nervensystem, nicht erreichen kann.

Responsible for content: (c) NZZ online, Ralf Amstutz, 2009/04/29